Prevalencia de síndrome de Gilbert y sus determinantes genéticas en población chilena.

Resumen

El síndrome de Gilbert (SG) es la causa más frecuente de hiperbilirrubinemia en la población general. En caucásicos, una variante en la región TATAbox del promotor del gen de la enzima glucoronosiltransferasa (UGT1A1 *28) es la principal determinante de los niveles de bilirrubina. Una variante adicional, rs4149056 del gen SLCO1B1, contribuye marginalmente. La prevalencia del SG y sus determinantes genéticos Chile es desconocida en Chile.

Métodos: Se realizaron 3 estudios en poblaciones diferentes. En el primer estudio, la prevalencia de SG se estimó mediante la cuantificación colorimétrica de bilirrubina total (BT) y directa, en 991 muestras de sujetos con transaminasas normales, provenientes de la Encuesta Nacional de Salud ENS 2009-2010. Definimos SG con BT entre 1.4 y 5mg/dL, de predominio indirecta. En el segundo estudio, la prevalencia genotípica de SG se estimó mediante las variantes rs6742078 (en desequilibrio de unión con UGT1A1*28) y rs4149056 por test de discriminación alélica en 500 muestras de ADN de individuos no relacionados de un estudio poblacional previo en Santiago. Finalmente, para el análisis de correlación fenotipo-genotipo se diseñó un estudio de casos y controles, seleccionando en forma prospectiva a 300 individuos de consulta ambulatoria, sin anemia, hemólisis o alteración de otra bioquímica hepática, agrupados según nivel de bilirrubina (BT): Gilbert (BT?1.4 mg/dL n=100),  intermedio (BT>1 y <1.4 mg/dL, n=100) y normal (BT?1mg/dL, n=100). Se analizó las variantes UGT1A1*28 y rs4149056 por secuenciación directa y discriminación alélica, respectivamente.

Resultados: La prevalencia poblacional de SG fue 2.6% (4.5% hombres, 0.5% mujeres). No hubo correlación con edad, nivel educacional o lugar de residencia. La prevalencia de los genotipos para UGT1A1*28 (TA6/6 50.5%, TA6/7 37.8%, TA7/7 11.7%) y rs4149056 (TT 74.1%, CT 22.8%, CC 3.1%) fue similar a lo descrito en población Europea. En el estudio casos-controles, la mayoría de los pacientes con SG fueron homocigotos UGT1A1*28 (TA7/7, 74%). Es llamativo que el 44% de los pacientes con elevaciones intermedias de bilirrubina fueron también homocigotos TA7/7, comparado con un 7% en los normales. El genotipo SLCO1B1 no se correlacionó con los niveles de bilirrubina.

Conclusiones: La prevalencia poblacional de SG en Chile fue menor a la reportada en población caucásica (2,6%), en tanto la prevalencia genotípica Gilbert (homozigotos UGT1A1*28) fue similar (~12%). Esto sugiere que aspectos metodológicos relacionados con la cuantificación de bilirrubina en estudios poblacionales y/o factores ambientales influencian la definición y expresión del fenotipo SG. La variante UGT1A1*28 explica la mayor parte del fenotipo SG (75%) en nuestra población. Sujetos que presentan elevaciones moderadas de bilirrubina pueden ser portadores de formas atenuadas de SG.  Estos test genéticos de SG pueden ser aplicados en la práctica clínica y tener utilidad farmacogenética.